>
|
Schmerz ist
eines der häufigsten Symptome
einer lokalen Gewebsschädigung
oder einer Krankheit und ist
auch der Hauptgrund für
einen Besuch beim Arzt. Zwar übt
Schmerz, speziell akuter Schmerz,
eine nützliche Warnfunktion
aus, er kann aber auch, besonders
wenn er chronisch wird, ohne
physiologischen Nutzen selbst
zur Krankheit werden. Die Gefahr
einer Chronifizierung von Schmerzen
besteht besonders dann, wenn
Schmerz bei seinem ersten Auftreten
nicht ausreichend behandelt wird.
Nach ihrer Ursache und Pathophysiologie
können drei Schmerztypen
unterschieden werden: Der physiologische
Nozizeptorschmerz entsteht als
Warnsignal bei Einwirkung mechanischer,
thermischer, chemischer oder
elektrischer Reize auf gesundes
Gewebe. Die Schmerzreaktion wird
durch die Erregung sensorischer
Nervenendigungen, der so genannten
Nozizeptoren (»Schmerzrezeptoren«),
ausgelöst und führt
meist zu Reflexreaktionen, wie
zum Beispiel das Wegziehen der
Hand, um eine Gewebsschädigung
zu vermeiden. Der pathophysiologische
Nozizeptorschmerz entsteht bei
Gewebeschädigungen oder
-entzündungen und kann sich
als Ruheschmerz, Hyperalgesie
(verstärkte Schmerzhaftigkeit
auch sonst schon schmerzhafter
Reize) oder Allodynie (Schmerzempfindlichkeit
normalerweise nicht schmerzhafter
Reize, wie zum Beispiel Berührungsschmerz
bei Sonnenbrand) äußern.
Neuropathische Schmerzen entstehen,
wenn Nerven durch Quetschung,
Durchtrennung, Entzündung
oder eine Stoffwechselstörung,
wie zum Beispiel Diabetes, geschädigt
werden. Diese Schmerzen haben
einen abnormalen Charakter und
können lang anhaltend und
sehr quälend sein. Wenn
infolge von Chronifizierungsvorgängen
der Schmerz seinen Warncharakter
verloren hat, wird Schmerz pathologisch.
Pharmakologische Schmerztherapie
Für die pharmakologische Therapie von Schmerzzuständen werden im
Wesentlichen zwei Gruppen von Analgetika eingesetzt:
– Nicht-Opioid-Analgetika, die gleichzeitig fiebersenkende (antipyretische)
und vielfach auch entzündungshemmende (antiphlogistische) Eigenschaften
besitzen und deshalb »Nicht-steroidale Antiphlogistika « (NSAIDs:
non steroidal antiinflammatory drugs) genannt werden.
– Opioid-Analgetika, die an Opioidrezeptoren, vorzugsweise im zentralen
Nervensystem, schmerzlindernd wirken. Schmerzmittel gehören weltweit zu
den am häufigsten eingesetzten Pharmaka. In Deutschland werden pro Jahr
zirka 900 Millionen Tagesdosen NSAIDs und rund 140 Millionen Tagesdosen Opioide
verordnet. Beide Substanzgruppen können jedoch mit prinzipiellen Problemen
behaftet sein. NSAIDs sind zwar bei entzündlich bedingten Schmerzen sehr
gut wirksam; sie können aber, besonders wenn sie über längere
Zeit eingenommen werden müssen, zu schwerwiegenden Magen-Darm-Komplikationen
führen. US-amerikanischen Daten zufolge sterben jedes Jahr mehr als 16000
Patienten an Magen-Darm-Nebenwirkungen von herkömmlichen NSAIDs; in Deutschland,
so Schätzungen, sind es pro Jahr etwa 1500 Patienten. Opioide wirken ebenfalls
hervorragend analgetisch, sie können aber auch unerwünschte Reaktionen,
wie zum Beispiel Müdigkeit und Benommenheit, Verstopfung oder Atemdepression
verursachen.
Schmerzen frühzeitig
behandeln
Die wiederholte Reizung von
Schmerzrezeptoren führt zu deren Sensibilisierung
(periphere Sensibilisierung) und zu Veränderungen im Rückenmark (zentrale
Sensibilisierung). Werden die Mechanismen der Sensibilisierung nicht frühzeitig
durch eine adäquate Schmerztherapie unterbrochen, können Schmerzen
chronifizieren, und es kann sich ein so genanntes Schmerzgedächtnis ausbilden.
Der Schmerz wird dann schlecht therapierbar. Opioidanalgetika, wie zum Beispiel
Morphin, wirken – wenn sie rechtzeitig gegeben werden – der zentralen
Sensibilisierung und damit der Ausbildung des Schmerzgedächtnisses entgegen.
Allerdings reagieren Schmerzpatienten auf eine Therapie mit Morphin oder anderen
Opioidanalgetika sehr unterschiedlich, wie die klinische Erfahrung zeigt.
Folgendes Fallbeispiel soll dies erläutern: Zwei Patienten mit chronischen
Schmerzen wurden pro Tag mit 30 Milligramm eines Morphin- Retardpräparates
behandelt. Bei beiden Patienten waren die schmerzlindernden (analgetischen)
Wirkungen zufriedenstellend. Einer der Patienten wurde jedoch unter der Morphintherapie
so schläfrig und apathisch, dass das Morphin abgesetzt werden musste.
Der andere Patient berichtete über keine nennenswerten Nebenwirkungen.
Welchen Grund gab es für die unterschiedliche Reaktion auf die Morphintherapie?
Genauere Untersuchungen ergaben, dass die Konzentration von Morphin im Blutplasma
bei beiden Patienten unmittelbar vor der geplanten Einnahme der nächsten
Dosis sehr niedrig (10 beziehungsweise 12,3 ng/ml), die des ebenfalls wirksamen
Morphin- Abbauprodukts Morphin-6-Glucuronid dagegen sehr hoch war; bei dem
Patienten mit Nebenwirkungen jedoch nur etwa halb so hoch wie bei dem ohne
Nebenwirkungen (436 ng/ml beziehungsweise 804 ng/ml). Ursache dieser hohen
Morphin-6-Glucuronid-Konzentrationen war bei beiden Patienten eine verminderte
Nierenfunktion, in deren Folge sich das normalerweise über die Niere ausgeschiedene
Morphin-6-Glucuronid im Körper anhäufte. Trotzdem verursachten die
hohen Morphin-6-Glucuronid-Konzentrationen nur bei einem der beiden Patienten
Nebenwirkungen. Warum? Genetische Untersuchungen zeigten, dass der Patient
ohne Nebenwirkungen eine Mutation des µ-Opioidrezeptors hatte, während
der Patient mit Nebenwirkungen diese spezielle Mutation nicht aufwies. Der µ-Opioidrezeptor
ist der Hauptangriffspunkt von Opioidanalgetika wie Morphin und Morphin-6-Glucuronid.
Offensichtlich schützt die Mutation den Patienten vor zu starken Nebenwirkungen
einer Morphintherapie. Diese und andere pharmakogenetische Modulatoren der
klinischen Wirkung von Opioiden wie Morphin, Morphin-6-Glucuronid, Methadon
und Alfentanil werden am Institut für Klinische Pharmakologie der Johann
Wolfgang Goethe-Universität untersucht. Zu den zurzeit untersuchten Genen
gehören unter anderem 26 Mutationen des µ-Opioidrezeptors sowie
Gene, die die Transportproteine kodieren, die die Opioidmoleküle im Körper
verteilen oder aus dem Nervensystem beziehungsweise dem Körper insgesamt
eliminieren. Dazu kommen Gene, die Enzyme bilden, die Opioidmoleküle verstoffwechseln,
sowie Gene, die Strukturen kodieren, die an der Schmerzempfindlichkeit (Nozizeption)
oder -verarbeitung beteiligt sind.
Ergänzt werden diese genetischen Techniken mit Methoden, die Aussagen über
die Wirkungen von Opioiden sowie über deren Verstoffwechselung zulassen,
so dass Pharmakokinetik (Zeitverlauf der Konzentrationen eines Arzneimittels
im Organismus), Pharmakogenetik (Auswirkungen der Erbsubstanz auf die Wirkung
eines Arzneistoffs) und Pharmakodynamik (spezifische Wirkung von Arzneimitteln
und Giften) des applizierten Opioids detailliert charakterisiert werden können.
Damit rückt das Ziel näher, jedem Patienten eine auf ihn speziell
zugeschnittene Schmerztherapie zu verabreichen.
Konsequenzen von Mutationen
des µ-Opioidrezeptors
Mutationen des µ-Opioidrezeptors können sich auf die Wirksamkeit
(Potenz) oder auf die maximale Wirkstärke von Opioiden auswirken. Bei
verminderter Potenz ist die Konzentrations-Wirkungskurve nach rechts verschoben.
Das heißt, es müssen mehr Opioidmoleküle in den Geweben, die
die Opioidrezeptoren enthalten, vorliegen, um die gleiche Wirkung zu erzeugen
wie an nicht-mutierten Rezeptoren. Dies könnte klinisch einerseits bedeuten,
dass Schmerzpatienten mit der Mutation im µ-Opioidrezeptor schlechter
mit Opioiden therapierbar sind, weil sich keine ausreichende Schmerzstillung
erzeugen lässt. Es könnte aber auch bedeuten, dass bei diesen Patienten
weniger Nebenwirkungen einer Opioidtherapie auftreten. Zur Klärung dieses
Sachverhalts konnten wir zeigen, dass sich bei Trägern einer Mutation
im µ-Opioidrezeptor eine ausreichende Analgesie (Schmerzstillung) erzeugen
lässt, dazu jedoch höhere Opioid- Dosen erforderlich sind. Trotz
dieser höheren Opioid-Dosen hatten die Träger der Mutation jedoch
signifikant weniger Nebenwirkungen. Das heißt also, Mutationen im µ-Opioidrezeptor
können den Patienten vor Opioidnebenwirkungen schützen, ohne dass
sie eine ausreichende analgetische Therapie verhindern. Damit ist auch geklärt,
warum bei den oben beschriebenen Patienten der Träger der Mutation des µ-Opioidrezeptors
hohe Plasmakonzentrationen von Morphin-6-Glucuronid vertrug, während der
Patient ohne diese spezielle Mutation über Nebenwirkungen berichtete – beide
Patienten jedoch eine ausreichende Analgesie unter der Morphintherapie hatten.
Genetische Polymorphismen können somit einen Teil der individuell unterschiedlichen
Schmerztherapierbarkeit von Patienten erklären. Weitere Erkenntnisse in
diesem Bereich können in Zukunft dazu beitragen, dass eine Opioid-Therapie
besser individualisiert werden kann, um den Behandlungserfolg zu verbessern
und Nebenwirkungen zu vermindern. Die systematische Untersuchung derartiger
genetischer Faktoren zielt auf die Identifizierung von klinisch relevanten
Parametern, die eine Optimierung der Schmerztherapie beeinflussen.
Neue »Targets« für
die Schmerztherapie
Der Schmerzmittelmarkt ist
ein Wachstumsmarkt. Einem
Bericht aus »Nature
Reviews Drug Discovery « (Vol. 2, März 2003, S. 176) zufolge wurden
im Jahr 2001 weltweit zirka 25 Milliarden US-Dollar mit Analgetika umgesetzt.
Im Jahr 2005, so wird erwartet, werden es 32,9 Milliarden US-Dollar sein, und
2010 soll der Umsatz rund 41,5 Milliarden US-Dollar betragen. Die Probleme,
die die zurzeit eingesetzten Schmerzmittel besonders bei längerer Anwendung
mit sich bringen, wurden oben bereits beschrieben. So ist zum Beispiel bei
der Osteoarthrose das Hauptsymptom, weshalb die Patienten ihren Arzt aufsuchen,
der Schmerz. Die Osteoarthrose ist die häufigste chronisch degenerative
Gelenkerkrankung, an der weltweit etwa 500 Millionen Patienten leiden. Die
pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten des Hauptsymptoms Schmerz sind
gegenwärtig unzureichend, weil die zur Verfügung stehenden Mittel
entweder eine zu geringe schmerzlindernde Wirkung haben, oder bei chronischer
Anwendung häufig ernste Nebenwirkungen auslösen. Im Rahmen der Frankfurter
Schmerzplattform ist deshalb ein weiterer Arbeitsschwerpunkt des Instituts
für Klinische Pharmakologie die Erforschung von analgetisch wirksamen
Substanzen bei der Osteoarthrose. Die Frankfurter Schmerzplattform ist eine
seit dem Jahr 2001 bestehende bilaterale Kooperation zwischen dem Pharmaunternehmen
Aventis und dem pharmazentrum frankfurt der Universität. In Bezug auf
die Entwicklung neuer Wirkprinzipien wurden bereits erste gemeinsame richtungsweisende
Publikationen veröffentlicht. Eingebettet sind diese Forschungsaktivitäten
in das universitäre Forschungszentrum für Arzneimittelforschung,
-Entwicklung und -Sicherheit, kurz ZAFES genannt. Der Weg zu einem innovativen
Arzneimittel ist komplex. Er verläuft von der Suche nach einem geeigneten
Wirkstoff über die Testung einer Entwicklungssubstanz in präklinischen
und klinischen Studien bis hin zur Marktzulassung und dauert im Durchschnitt
zehn bis 15 Jahre. Nahezu diese gesamte Wertschöpfungskette einer Arzneimittelentwicklung
wird an der Universität Frankfurt über das ZAFES funktionsübergreifend
und projektorientiert verknüpft. So können komplexe Problemstellungen
effizient gelöst werden, die eine Institution allein nicht bewältigen
könnte – zum Nutzen von Hochschule, Industrie und Biotechnologie.
ZAFES ist eine logische Weiterentwicklung bisheriger Aktivitäten und Kooperationen
innerhalb der Universität Frankfurt sowie mit Industriepartnern. Und es
ist eine von drei neuen Säulen, die das Denker-Cluster der Rhein-Main-Region
in Sachen innovative Arzneimittel tragen sollen. Die anderen beiden sind das
Frankfurter Innovationszentrum Biotechnologie (FIZ, www.zafes.de/partner/index-fiz.html)
sowie das im ZAFES integrierte Klinische Studienzentrum Rhein-Main
(www.zafes.de/partner/index-klinisches-studienzentrum.html).
|
